Zespół Costello

To choroba genetyczna i zespół wad wrodzonych, dziedzicząca się autosomalnie dominująco, która spowodowana jest uszkodzeniem genu HRAS zlokalizowanego na ramieniu krótkim chromosomu 11, w regionie p15. GTP-aza kodowana przez gen HRAS bierze udział w szlaku Ras-MAPK. Zespół Costello jest zespołem genetycznym dziedziczonym autosomalnie dominująco, z pełną penetracją genu. Częstość występowania: 1 na 24 000 000 żywych urodzeń. Charakterystyczne cechy fenotypowe osoby chorej: niedobór wzrostu, opóźniony rozwój psychoruchowy, nadmierna wiotkość małych stawów, hiperpigmentacja skóry, charakterystyczny wygląd twarzy oraz niepełnosprawność intelektualna. Wśród objawów występują liczne zaburzenia kardiologiczne (np. zwężenie drogi odpływu prawej komory), gastroenterologiczne (np. przerostowe zwężenie odźwiernika), ortopedyczne (np. deformacja klatki piersiowej) i neurologiczne (np. napady padaczkowe).

17-letnia kobieta ze zdiagnozowanym zespołem Costello (grube rysy twarzy, rzadkie włosy, duże usta, grube wargi, luźna skóra)

Wielotorbielowatość nerek

Dwa główne typy wielotorbielowatości nerek są klasyfikowane według ich wzorów dziedziczenia (bardzo podobne do siebie objawowo): wyróżnia się wielotorbielowatość nerek dziedziczoną autosomalnie dominująco (ang. autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD) i postać autosomalną recesywną (autosomal recessive polycystic kidney disease, ARPKD). Choroba ta występuje u ludzi i innych zwierząt. Wielotorbielowatość nerek objawia się obecnością licznych torbieli w obu nerkach. Choroba zajmuje również wątrobę, trzustkę, rzadko serce i mózg. Etiopatogenezę stanowią mutacje przynajmniej w 2 genach: PKD1 i PKD2, kodujących, odpowiednio, białka policystynę-1 i policystynę-2. Gen PKD1 znajduje się w locus 16p13.3, locus genu PKD2 to 4q13-23. ARPKD jest spowodowana mutacją genu PKHD1 kodującego fibrocystynę. Wiek rozpoznania wielotorbielowatości, ciężkość jej przebiegu i obecność powikłań pozanerkowych zależy od rodzaju mutacji. W postaci PKD dziedziczonej autosomalnie dominująco w obrazie klinicznym oprucz zwyrodnień nerek obserwuje się objawy, takie ja^k: torbiele wątroby, najczęściej bezobjawowe, torbiele śledziony, trzustki i płuc (rzadziej), tętniaki tętnic podstawy mózgu, wypadanie płatka zastawki mitralnej lub inne zastawkowe wady serca (niedomykalność zastawki mitralnej, niedomykalność zastawki trójdzielnej), tętniaki aorty, uchyłkowatość jelita grubego, przepukliny brzuszne.

Nerki chorego na wielotorbielowatość nerek w preparacie sekcyjnym

Rodzinna polipowatość gruczolakowata (FAP)

Choroba ta charakteryzuje się licznymi polipami gruczolakowatymi jelita grubego, powstającymi w 2. dekadzie życia. U nieleczonych chorych niemal we wszystkich przypadkach rozwija się rak jelita grubego. Etiopatogenezę na poziomie molekularnym stanowi mutacja antyonkogenu APC w locus 5q21-22. Mutacje te prowadzą do powstania nieprawidłowych, skróconych, białek. W patomorfologii charakterystyczne są różnorodne polipy gruczolakowate. Oprócz tego może współistnieć polipowatość dna żołądka (ang. fundic gland polyps, FGP), polipy dwunastnicy i gruczolaki jelita cienkiego, na ich podłożu mogą rozwijać się nowotwory złośliwe, z których najczęściej występującym w zespole polipowatości gruczolakowatej jest rak jelita grubego, którego ryzyko wynosi niemal 100%. Do innych nowotworów często występujących w przebiegu choroby należą: rak tarczycy, gruczolakorak jelita cienkiego, hepatoblastoma, rak trzustki, rak żołądka, rak nadnerczy, guzy mózgu – najczęstszym guzem OUN związany z FAP jest rdzeniak. W obrazie klinicznym mogą być widoczne zróżnicowane objawy pozajelitowe, takie jak: kostniaki, nieprawidłowości uzębienia (obejmują one m.in. zęby nadliczbowe, wrodzone braki zębów, torbiele zębowe, zębiaki), guzy desmoidalne (miejscowo złośliwy guz najczęściej zlokalizowany w jamie brzusznej), torbiele epidermoidalne, wrodzona hipertrofia barwnikowa siatkówki. Odmiany FAP: zespół Gardnera – w przebiegu choroby występują setki, a nawet tysiące polipów jelita grubego, którym towarzyszy powstawanie guzów mezodermalnych o typie kostniaków, guzów desmoidalnych, torbieli naskórkowych oraz przerostu nabłonka barwnikowego siatkówki (CHRPE, ang. Congenital Hypertrophy of the Retinal Pigment Epithelium); zespół Turcota – współwystępują guzy mózgu i polipy okrężnicy; poronna postać FAP – mniej agresywny wariant FAP, w jego przebiegu powstaje mniej polipów (10–100) i rozwijają się one w późniejszym wieku.

Endoskopowy obraz zmian w esicy u pacjenta z FAP

Pęcherzowe oddzielanie się naskórka (EB)

Grupa genodermatoz, których wspólną cechą jest występowanie pęcherzy wskutek urazów mechanicznych. Wyróżnia się trzy główne grupy, w zależności od miejsca tworzenia się pęcherza: w obrębie naskórka (EB simplex), w obrębie błony podstawnej (EB junctionalis), poniżej błony podstawnej, w skórze właściwej (EB epidermolytica).

Grupa epidermolysis bullosa simplex

Chłopiec chory na pęcherzowe oddzielanie się naskórka

EB Webera-Cockayne’a

Dziedziczona autosomalnie dominująco. Etiopatogeneza: mutacja genu KRT14 kodującego keratynę 5 i 14 oraz defektem enzymów proteolitycznych. Obraz kliniczny: zmiany występują najczęściej na stopach, rzadziej na dłoniach, pęcherze zwykle pojawiają się u dzieci w wieku około 18 miesięcy, gdy wykazują dużą aktywność ruchową. Zmiany mogą się ujawnić w późniejszym wieku, w późnym dzieciństwie albo u młodych dorosłych. Czynniki nasilające tworzenie pęcherzy to duża wilgotność, wzmożone pocenie się. Błony śluzowe i płytki paznokciowe nie są zajęte.

EB Dowlinga-Meary (EB herpetiformis)

Od innych chorób z grupy epidermolysis bullosa simplex różni się ciężkim przebiegiem i charakterystycznym obrazem w mikroskopie elektronowym (cytoplazmatyczne „kępki” tonofilamentów). Tak jak typ Koebnera i typ Webera-Cockayne’a, typ Dowlinga-Meary EBS wiąże się z mutacjami w genach KRT5 (region 12q13.13) i KRT14 (region 17q21.2). Objawy: uogólnione tworzenie pęcherzy o opryszczkowatym (zgrupowanym) układzie (stąd inna nazwa schorzenia, epidermolysis bullosa simplex herpetiformis), surowicze i krwotoczne pęcherze tworzą się w każdej lokalizacji, przede wszystkim jednak na stopach i podeszwach, dookoła ust, na karku i szyi. Czynnikami zaostrzającymi przebieg choroby są: gorączka, pora roku (miesiące letnie), a także wiek (zmiany nasilają się z wiekiem).

EB wariant Koebnera

Etiopatogeneza: mutacje w genach keratyny 5 i 14 (KRT4, KRT15). Ponieważ mutacje w tych samych genach odpowiadają za wystąpienie cech fenotypowych EBS typu Webera-Cockayne’a i typu Dowlinga-Meary, często cechy tych trzech chorób nakładają się na siebie. Zdarza się, że w obrębie jednej rodziny diagnozowano przypadki dwóch różnych typów EBS. Objawy: zmiany są hiperkeratotyczne, pęcherzowe, czasem pęcherze są krwotoczne, niekiedy tworzą się prosaki, mogą wystąpić zaburzenia pigmentacji (hipo- lub hiperpigmentacja) tak jak w odmianie Dowlinga-Meary, czasem zajęte są paznokcie i błony śluzowe.

Grupa epidermolysis bullosa junctionalis

EB Herlitza

Postać śmiertelna, rzadka, dziedziczona autosomalnie recesywnie, spowodowana mutacją w jednym z genów kodujących trzy polipeptydy lamininy 5: α-3 (gen LAMA3), β-3 (gen LAMB3), albo γ-2 (gen LAMC2). Obraz kliniczny: występowanie licznych pęcherzy, które łatwo pękają, pozostawiając rozległe nadżerki w obrębie całej skóry i błon śluzowych, również dróg oddechowych (już wewnątrzmacicznie następuje tworzenie pęcherzy i nadżerek, tak że dziecko rodzi się z rozległymi ubytkami naskórka). Ręce i stopy są zwykle stosunkowo najmniej dotknięte przez proces chorobowy. Nigdy nie występuje bliznowacenie, syndaktylia, nie tworzą się prosaki. W wieku około 6 miesięcy wokół ust bądź nosa tworzy się patognomoniczny, niegojący się strup.

EB z atrezją odźwiernika

Bardzo rzadka choroba, dziedziczona autosomalnie recesywnie, spowodowana mutacją w genach ITGB4 i ITGA6, która skutkuje obniżoną ekspresją kodowanych przez te geny α6 i (lub) β4 integryny. Objawy: zmianom skórnym z reguły towarzyszy wrodzona atrezja odźwiernika (rzadziej atrezja przełyku lub dwunastnicy), dystrofia paznokci i anomalie w zakresie uzębienia, takie jak hipoplazja szkliwa. Tworzenie pęcherzy jest uogólnione, rokowanie bardzo złe, mimo chirurgicznej interwencji; mutacja często jest letalna.

Grupa epidermolysis bullosa dystrophica

EB dystroficzna, postać Pasiniego

Dziedziczona jest w sposób autosomalny dominujący. Obraz kliniczny: pęcherze ustępują z pozostawieniem drobnych, białawych wykwitów grudkowych, umiejscowionych głównie na tułowiu w okolicy krzyżowej, zajęte są śluzówka jamy ustnej i zęby, paznokcie mogą być dystroficzne. W starszym wieku choroba może złagodzić swój przebieg.

EB dystroficzna, postać Cockayne’a-Toureine’a

Dziedziczona jest w sposób autosomalny dominujący. Wykwity głównie na kończynach, śluzówka i zęby zajęte w minimalnym stopniu^.

EB Hallopeau-Siemensa

Podłoże molekularne: mutacja w genie kodującym kolagen typu VII (COL7A1). Objawy: charakterystyczne jest uogólnione tworzenie pęcherzy w momencie urodzenia lub we wczesnym niemowlęctwie, rozległe bliznowacenie, zmiany w obrębie skóry kończyn, pseudosyndaktylia dłoni i stóp, niekiedy są zajęte paznokcie i zęby, śluzówka przełyku (czego skutkiem jest zwężenie przełyku), stenoza cewki moczowej, odbytu, stulejka, bliznowacenie rogówki lub spojówki. W EB Hallopeau-Siemensa wyraźnie zwiększone jest ryzyko wystąpienia raka kolczystokomórkowego skóry; nowotwór rozwija się na podłożu blizn.

Hipercholesterolemia rodzinna

Podłoże molekularne stanowią mutacje genu LDLR w locus 19p13.2 kodującego białko receptora dla LDL. W związku z autosomalnym dominującym typem dziedziczenia chorują zarówno homozygoty, jak i heterozygoty: przebieg homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej jest ciężki, choroba powoduje rozwój miażdżycy już w wieku dziecięcym. Heterozygotyczna postać choroby jest jedną z najczęstszych chorób genetycznych (objawia się późno) i drugą najczęstszą, po hipercholesterolemii wielogenowej, postacią hipercholesterolemii pierwotnej. Do częstych objawów należą: żółtaki płaskie powiek, ścięgna Achillesa, guzowate, rąbek starczy rogówki, objawy miażdżycy, powiększona wątroba (hepatomegalia), podwyższony poziom triglicerydów (350–500 mg% heterozygoty, 700–1200 mg% homozygoty) oraz cholesterolu LDL.

Żółtaki płaskie powiek

Chromosom „Filadelfia”

Jest to anomalia chromosomowa w komórkach somatycznych spowodowana delecją jednego ramienia chromosomu 21. Defekt molekularny polegający na translokacji (przeniesienie fragmentu jednego chromosomu na drugi) t(9;22)(q34;q11), powoduje powstanie genu fuzyjnego bcr-abl. Fragment bcr (ang. breakpoint cluster region), znajdujący się na chromosomie 22 w rejonie q11, zostaje połączony z genem abl znajdującym się na chromosomie 9 w rejonie q34.

Mutacja jest obserwowana głównie w przewlekłej białaczce limfatycznej. Spotyka się ją również w ostrych białaczkach limfoblastycznych (25–30% u dorosłych, około 6% u dzieci), niekiedy również w ostrych białaczkach szpikowych (w poniżej 1% przypadków).

Chromosomy metafazowe z dodatnim wynikiem reakcji FISH na obecność translokacji bcr-abl

Zespół Edwardsa

Spowodowany jest trisomią chromosomu 18. (47,XX,+18 albo 47,XY,+18). Częstość występowania zespołu szacowana jest na 1:8000 urodzeń. Do głównych objawów należą: niedorozwój umysłowy, rozszczep wargi i podniebienia, poważne wady nerek i serca. Prowadzi do śmierci we wczesnym dzieciństwie z powodu poważnych nieprawidłowości w budowie wewnętrznej (m.in. niezrośnięty otwór międzyprzedsionkowy). Do objawów należą także: mikrocefalia (małogłowie), łódkogłowie (scaphocephalia), dolichocefalia, wydatna potylica (91%), hiperteloryzm, wąskie szpary powiekowe (80%⁾, wady rogówki i tęczówki, mikrognacja, mikrostomia (86%), poszerzenie szwów i ciemiączek, nisko osadzone, dysplastyczne małżowiny uszne, pojedyncza bruzda zgięciowa dłoni, nadmiar skóry na szyi (86%), szeroko rozstawione brodawki sutkowe (hiperteloryzm brodawek sutkowych – 90%), niedorozwój umysłowy.

Zespół Pataua

Trisomia 13. pary chromosomów (kariotyp 47,XX,+13 albo 47,XY,+13). Najczęstsze objawy: niedorozwój umysłowy, wady sercowo-naczyniowe (np. niezrośnięty otwór międzyprzedsionkowy w sercu, dekstrokardia), wnętrostwo, szczelina w tęczówce, rozszczep wargi (tzw. zajęcze usta), holoprozencefalia, anoftalmia, naczyniaki włośniczkowe, wady nerek (np. wielotorbielowatość nerek). Około 0,02% dzieci rodzi się z tą chorobą. Takie dzieci najczęściej umierają w pierwszym roku życia, jedynie kilka procent dożywa 3 lat – spowodowane jest to wewnętrznymi wadami wrodzonymi.

Częstość trisomii 13 w zależności od wieku matki (oś odciętych, 20–42 lat) i okresu ciąży (tygodnie – „Hbd”). Na podstawie danych Snijdersa i wsp.

Trisomia chromosomu 21

Trisomia chromosomu 21 jest jedną z przyczyn wystąpienia zespołu Downa, dawniej zwanego pospolicie mongolizmem. Osoby z tą wadą mają mongoidalne rysy twarzy, niski wzrost, szczególny układ bruzd na dłoniach, niezborność ruchów i niedorozwój umysłowy, a przy tym pogodne usposobienie. Zespół Downa wykrywa się metodami diagnostyki prenatalnej. Zaobserwowano, że starsze kobiety w większym stopniu są narażone na ryzyko urodzenia dziecka z tą wadą, niż kobiety młodsze. U matek, które nie przekroczyły 28. roku życia, z zespołem Downa rodzi się jedno dziecko na tysiąc, u matek czterdziestoletnich częstość ta wynosi jeden do stu, a u starszych nawet jeden do pięćdziesięciu.

Słowa wstępu

Choroby genetyczne człowieka – grupa chorób uwarunkowanych genetycznie występujących u człowieka; upośledzające sprawność życiową odchylenia od stanu prawidłowego (statystycznej normy), które mogą być przekazywane jako cecha dziedziczna z pokolenia na pokolenie lub powstawać de novo na skutek zmian i zaburzeń w mechanizmach przekazywania cech dziedzicznych. Powstałe de novo zmiany mogą być przekazywane potomstwu jako cecha (choroba) dziedziczna. Mogą być spowodowane aberracjami strukturalnymi chromosomów, zmianami liczbowymi oraz mutacjami genowymi.
Podział chorób genetycznych jest oparty tradycyjnie na podstawowych prawach dziedziczenia. Wyróżnia się choroby jednogenowe, które są dziedziczone zgodnie z prawami Mendla i uwarunkowane treścią informacyjną jednego genu, tj. w obrębie pary alleli, występujących w określonym locus genowym. Wśród nich wyróżnia się autosomalne recesywne, autosomalne dominujące i sprzężone z chromosomem płciowym żeńskim X, zwykle określane jako sprzężone z płcią. Kolejną grupę stanowią choroby wielogenowe, warunkowane współdziałaniem wielu genów umiejscowionych w różnych loci. Często objawy tych chorób występują na skutek interakcji z czynnikami środowiskowymi i ujawniają się dopiero wówczas, gdy nasilenie działania tych czynników osiągnie pewną wartość progową, dlatego też mówi się o chorobach wieloczynnikowych. Pojęcia choroby wieloczynnikowe i choroby wielogenowe w wielu pracach naukowych czy podręcznikach są stosowane zamiennie i granica pomiędzy nimi jest płynna. Ostatnią ważną grupę stanowią choroby występujące w związku z nieprawidłowościami liczby (aberracje liczbowe) lub struktury chromosomów (aberracje strukturalne), czyli choroby chromosomalne lub aberracje chromosomalne.

!Ważna informacja! Wszystkie ilustracje pochodzą ze zbiorów Wikimedia Commons (Public Domain), zaś źródłem tekstu (informacji merytorycznych) jest artykuł choroby genetyczne człowieka   (Url: https://pl.wikipedia.org/wiki/Choroby_genetyczne), który jest mojego autorstwa i uzyskał status DA (Dobrego Artykułu).